輝瑞公司的降脂藥立普妥（阿托伐他汀）是全球銷售排名第一的超級重磅炸彈型藥物，年銷售額超過100億美元。阿托伐他汀的化合物專利在全球過期后，輝瑞公司仍擁有20余個阿托伐他汀衍生物晶體的專利，這些晶體中最著名的即為阿托伐他汀鈣I型晶體（立普妥中的活性成分），該晶體在中國的專利權（第96195564.3號發明專利）為沃尼爾•朗伯公司（輝瑞公司的子公司）所擁有。
2007年6月至2008年5月，北京嘉林藥業股份有限公司以及張楚先后三次就該阿托伐他汀鈣I型晶體專利權向國家知識產權局專利復審委員會提出無效宣告請求。因該專利權本身蘊含巨大的經濟價值，且屬于針對藥物晶體專利權較早被請求宣告無效的案件之一，對于漸呈熱點的晶體專利的確權標準具有風向標意義，故自無效宣告審理階段即引人矚目。
專利復審委員會經審理后，以該專利說明書未充分公開所有權利要求的技術方案為由，宣告第96195564.3號發明專利權全部無效。該無效宣告決定切入錯綜復雜的技術問題，以所屬技術領域的技術人員的角度對水合晶體的充分公開給出了有價值的判斷思路。且該案屬于較少遇到的說明書撰寫貌似清楚、完整，但實際上卻無法實現的情形，能引發專利法將公開充分的判斷主體設定為所屬技術領域的技術人員這一特定主體的思考，對于更好理解專利法第二十六條第三款具有啟發作用。具體案情如下：
2009年6月17日，專利復審委員會作出第13582號無效宣告請求審查決定（下稱無效宣告決定），該決定涉及2002年7月10日授權公告的、名稱為“結晶 [R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽”的第96195564.3號發明專利權，其申請日為1996年7月8日。
該專利授權公告的權利要求書共包括24項權利要求，其中權利要求1～3保護一種含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其通過兩種表征方式對所述結晶水合物進行了定義：(1)化學組成，即，含1～8摩爾(或3摩爾)水的阿托伐他汀水合物；(2)表征其微觀結構的X射線粉末衍射（下稱XPRD）和固態13C核磁共振（下稱13C NMR）數據。權利要求4～24保護該I型結晶的藥物組合物和制備方法。
說明書中記載了I型結晶的XPRD和13C NMR數據，描述了其制備方法并記載了其制備實施例，也記載了該晶體的母體化合物阿托伐他汀所具有的降血脂用途，該用途已被現有技術所公開。
1、案件爭議焦點
本案焦點在于說明書中是否充分公開了本專利保護的含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，主要爭議點有三：
(1)含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同；
(2)根據說明書公開的內容是否能夠確認該I型結晶阿托伐他汀水合物含有1～8摩爾水；
(3)根據說明書公開的內容本領域技術人員能否制備得到所述含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。
2、當事人訴辯
請求人認為，說明書中未充分公開本專利權利要求中含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。其主要理由為：（1）權利要求保護含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結晶，但說明書沒有驗證這8種I型結晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR；（2）無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例的公開，本領域技術人員都難以制備得到含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。
對此，專利權人認為，說明書公開了本專利含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的結構及其解析數據，公開了其制備方法、制備實施例及其有益效果。有反證表明，水合物晶體中的水可以以結晶水的形式存在，也可以不以結晶水的形式存在，有專家證言證明本專利屬于后者，因此，本專利符合專利法第二十六條第三款的規定。
3、審理結果摘引
（1）對于爭議點1：無效宣告決定認為，雖然有證據表明對于個別化合物來說，溶劑化與非溶劑化的結晶會具有幾乎完全相同的XPRD，但本領域中，大多物質的水合物中的水都會在晶胞中占位而產生不同的XPRD。就某種特定水合物晶體而言，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領域中并沒有統一的教導。
（2）對于爭議點2：無效宣告決定認為，①專利權人僅聲稱對于阿托伐他汀而言，其水合形式與非水形式等價，亦即，專利權人雖解釋說水的存在不會影響到晶體的XPRD，卻沒有提供任何證據證明這一點。如以上爭議點1中所認定的，本領域技術人員根據其常識無法預期到阿托伐他汀到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質。在此情況下，說明書中應當提供充分的證據證明對于含有不同摩爾數水的阿托伐他汀水合物來說其是否具有相同的XPRD。在說明書中僅有聲稱性的結論，沒有提供相應的證據的情況下，本領域技術人員無法確信含1～8摩爾水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。②權利要求1～3保護的結晶產品是通過其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀結構(XPRD或13C NMR)共同定義的，水含量是其產品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1～8摩爾，優選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數據證明其得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實包含1～8摩爾(優選3摩爾)水，即使是最具體的實施例1也沒有對其產品中的水含量進行測定；而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產品晶型的XPRD和13C NMR數據及譜圖中也無法確切地推知其產品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1～8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領域技術人員根據說明書公開的內容無法確認權利要求中保護的產品。
（3）對于爭議點3：無效宣告決定認為，就含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備而言，說明書公開了其一般性的制備方法，即，包括步驟(a)，用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液；步驟(b)，分離I型結晶阿托伐他汀水合物。然而，比較本專利實施例1的方法A和實施例3可見，二者均包含步驟(a)和(b)，但是前者得到I型結晶，而后者卻得到IV型結晶，因此，僅由上述說明書給出的一般性方法無法確切地得到含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。說明書第16頁對所述一般性方法進行細化描述，并在實施例1的方法A中給出了具體的方案，但該實施例1中僅聲稱其得到了I型阿托伐他汀，未檢測其產品的水含量，因此，由該實施例1無法確信所述方法是否會得到含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。因此，本領域技術人員無論是根據說明書給出的一般性方法，還是根據具體實施例，均無法確信如何能夠制備得到本專利保護的含1～8摩爾水(優選3摩爾水)的I型結晶阿托伐他汀水合物。
綜上，說明書對權利要求1～3中保護的結晶產品的公開未充分到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1～3所述含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1～3所述含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規定。
除上述三個爭議點外，專利權人認為，根據通常的理解，實施例是優選實施方案，因此，實施例1的方法A中得到的產品水含量為3摩爾。
對此，無效宣告決定認為，專利權人的上述主張缺少事實依據。
事實上，專利權人在無效宣告請求階段提交的反證13，記載了所謂根據實施例1方法A制備得到I型晶體的水含量測定結果，其水含量自1摩爾至7.2摩爾不等。這已與專利權人所稱實施例1的方法A中得到的產品水含量為3摩爾的主張相悖，專利權人自相矛盾。不過，鑒于反證13的真實性無法被證明且在其他地方存在一些與常理相悖的內容，該證據未被合議組采信，故無效宣告決定中未指出上述矛盾之處。
案例評析
我國專利法第二十六條第三款規定，說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。也就是說，說明書應當滿足充分公開發明或者實用新型的要求。
專利法第二十六條第三款所體現的公開制度是整個專利體系的基石，其立法本意是使專利權人在國家公權力的許可之下，在一定時間內對發明享有排他權。作為對價，專利權人必須向社會公開其發明的內容，并且，公開的程度要使得所屬技術領域的技術人員能夠實現，從而達到個人利益與公眾利益的平衡。在此前提下，專利法第二十六條第三款所述“清楚”、“完整”和“所屬技術領域的技術人員能夠實現”，三者的邏輯關系是，充分公開必須滿足“清楚”、“完整”的要求，而是否“清楚”、“完整”要以“所屬技術領域的技術人員能夠實現”作為評價標準。其中，考察是否能夠實現的主體是“所屬技術領域的技術人員”，客體是“權利要求保護的技術方案”，基礎是“說明書記載的內容”。在此基礎上，“發明要解決的技術問題”和“發明能夠達到的技術效果”也是不可忽略的兩個重要因素。在判斷是否充分公開時，應當從整體上綜合考慮以上各個要素。
本案專利保護的主題核心為阿托伐他汀結晶，屬化學產品發明。審查指南第二部分第十章第3.1節對化學產品發明的充分公開進行了具體規定：要求保護的發明為化學產品本身的，說明書中應當記載化學產品的確認、化學產品的制備以及化學產品的用途。
從本案專利說明書的形式來看，其記載有可確認I型結晶的XRPD圖譜以及固態13C核磁共振譜，記載有該結晶的制備方法及制備實施例，也記載了該結晶的母體化合物阿托伐他汀所具有的降血脂用途，該用途也已被現有技術所公開。說明書中記載了審查指南所要求的全部信息，貌似符合充分公開的要求。
如前所述，充分公開的判斷主體是所屬技術領域的技術人員， “所屬技術領域的技術人員”（又稱本領域技術人員）是專利審查中一個重要的概念，貫穿專利審查的始終。審查指南第二部分第四章第2.4節有關創造性的規定中給出了其定義，“所屬技術領域的技術人員是一種假設的‘人’，他知曉申請日或者優先權日之前發明所屬技術領域所有的普通技術知識，能夠獲知該領域中所有的現有技術，并且具有應用該日期之前常規實驗手段的能力，但他不具有創造能力。如果所要解決的技術問題能夠促使本領域技術人員在其他技術領域尋找技術手段，他也應該具有從其他技術領域中獲知申請日或優先權日之前的相關現有技術、普通技術知識和常規實驗手段的能力。”
引入該虛擬人的目的在于減少實際判斷中判斷者的主觀因素和隨意性以利于標準的統一。同樣的發明創造，對于本領域的專家而言，也許僅給出設想即可實現；但對于外行人而言，也許給出非常詳細的信息也無法理解并實施。為了統一判斷標準，專利法規定了該虛擬人作為判斷主體。
本案中，制備實施例所記載的制備I型結晶的方法中使用了I型結晶的晶種，該晶種既是制備方法的原料物質之一又是目標產物，這樣的制備方法對于所屬技術領域的技術人員而言無疑是死循環，無法得到作為原料的I型結晶也不能得到作為目標產物的I型結晶，該制備實施例本身實質上并未公開如何制得I型結晶。
當然，在有些制備方法簡單、目標結晶明確的專利說明書中，僅描述使用目標結晶作為晶種的制備實施例也有可能滿足對于制備方法充分公開的要求，因為，結晶的制備方法太過常規，本領域技術人員根據說明書記載的其他信息即使不參照實施例亦可輕易制備得到該結晶，此時，對于制備實施例的描述都已非必要。但本案并不屬于這樣的情形。
在本案的制備實施例無法為本領域技術人員重復的情況下，合議組考察了說明書第15-16頁記載地較為上位的、一般性制備方法。如無效宣告決定所述，說明書公開的一般性的制備方法，包括步驟(a)和步驟(b)，然而，本專利實施例1的方法A和實施例3也均包含步驟(a)和(b)，但是前者得到I型結晶，而后者卻得到IV型結晶，因此，僅由該一般性方法無法確切地得到含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。此外，在這該一般性的制備方法中，某些具體的工藝條件，例如包括結晶操作中最為重要的條件之一——降溫速度，都未提及，需要探索選擇，其間是否需要創造性勞動抑或需要過度勞動不得而知，所屬技術領域的技術人員能否制備得到目標產物是個疑問。
專利制度的主要目的在于，通過公開換取保護，從而促進科技信息共享交流，進而促進科學技術進步和經濟社會發展。如果沒有充分公開技術方案，或者公開了似是而非或令人混淆的信息，致使所屬技術領域的技術人員無法實現其技術方案從而解決技術問題，卻獲得了專利權，那必將動搖專利制度的根基，進而扼殺專利制度。
事實上，I型結晶確實難以制備得到，根據專利權人所提交的證據，在已有I型結晶作為晶種的情況下，重復實施例1的方法，實施例1記載了加熱至少10分鐘，而專利權人重復時實際加熱10小時以上。根據已有晶種的制備實施例尚且如此難以制備該結晶，況乎沒有晶種缺少具體工藝條件的泛泛制備方法。
本案更為重要的一個問題是，權利要求1～3所保護的含1～8摩爾水優選3摩爾水的I型結晶與說明書中XRPD圖譜以及固態13C NMR圖譜的關系如何？
專利權人主張，包含1～8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物均具有相同的XRPD圖譜以及固態13C NMR圖譜。該主張與說明書的記載一致。說明書第2頁記載了I型結晶所具有的XRPD數據，第3頁記載了I型結晶所具有的固態13C NMR數據，第15頁記載了“本發明的I型、II型和IV型結晶阿托伐他汀可以無水形式以及水合形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本發明的范圍內。I型結晶阿托伐他汀含有約1至8摩爾水”。根據上述記載，專利權人認為，I型結晶，不論無水形式還是水合形式，抑或是含1摩爾還是8摩爾水，均應具有相同的XRPD圖譜以及固態13C NMR圖譜。
但不爭的事實是，該專利說明書從沒對其產品中的水含量進行過測定，沒有提供任何定性或定量的數據證明其得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實包含1～8摩爾(優選3摩爾)水，更沒有記載任何證據證明水含量不同的I型結晶具有相同的XRPD圖譜以及固態13C NMR圖譜。
本領域技術人員已知的是，對于某一晶體而言，決定其區別于其他物質的核心要素在于化學組成和晶體微觀結構。化學組成好比一塊塊積木，晶體微觀結構好比積木的排列方式，晶體則好比由一塊塊積木有序堆積成的房屋。化學組成不同或者晶體微觀結構不同，則晶體不同。因XPRD對于晶體的鑒別具有指紋性，化學組成或微觀結構不同的晶體，其XPRD通常不同。
專利權人則辯稱，在本案的I型結晶中，水分子是晶體內部的通道水，恰如置于房屋中的桌椅，可少放可多擺，并不影響房屋的結構，故含不同摩爾水的晶體具有相同的XPRD圖譜。
對于專利權的解釋是否成立的判斷正是本案的無效宣告決定所論述的核心。該解釋看似有一定可能性，但就本案是否屬于上述情形而言，由審查決定可知，合議組通過審查請求人和專利權人所提交的現有技術證據，最終從技術角度給出結論，認為專利權人的說法既無理論依據也無事實支持，無法為本領域技術人員所確信。在此情況下，說明書中應記載表征I型結晶化學組成（即含水量）的理化參數以清楚地確認其所制備的產品。鑒于本案說明書缺少上述必要信息兼之公開的制備方法缺少關鍵信息難以被重復從而制備得到目標產物，故宣告專利權無效。
案件進展
專利權人不服該無效宣告決定，起訴至北京市第一中級人民法院。針對上述三個爭議點，北京市第一中級人民法院全部支持專利復審委員會的決定。
專利權人不服一審判決，上訴至北京市高級人民法院（下稱北京高院）。專利權人僅針對權利要求3提起上訴，權利要求3保護含3摩爾水的I型結晶阿托伐他汀。北京高院認為，判斷一項發明是否滿足關于公開充分的要求，應包括確定該發明要解決的技術問題，本發明要解決的技術問題是要獲得阿托伐他汀的結晶形式，具體是I型結晶阿托伐他汀，用以克服“無定形阿托伐他汀不適合大規模生產中的過濾和干燥”的技術問題。專利復審委員會沒有確定本發明要解決的技術問題，也沒有明確哪些參數是“與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數”，作出本專利不符合專利法第二十六條第三款規定的相關認定顯屬不當。因此，北京高院撤銷了專利復審委員會的無效決定。
但是，筆者認為，北京高院的上述判決回避了無效宣告決定所認定的焦點問題。
對于一項化學產品發明，發明是否解決了其技術問題固然跟該發明技術方案所能達到的技術效果相關，但通過技術方案來解決發明要解決的技術問題，其隱含的前提條件必須是確實已經獲得并且本領域技術人員能夠實現這樣的技術方案。因此，該化學產品是什么，作為實行先申請制的國家，申請人在申請日時得到的到底是一個什么樣的化學產品以及有無得到這樣一個產品技術方案，這是說明書首先應該回答的最基本的問題，進而才是這樣的產品能夠如其所愿地解決其要解決的技術問題；如果不能對產品進行確認，就必然無法判斷是否能夠制備該產品，也不可能判斷該產品產生了怎樣的技術效果。此外，化學產品如何制備得到，是說明書必須回答的另一基本問題。對于缺少制備方法關鍵信息、本領域技術人員根據說明書記載的內容無法重復制備得到的化學產品發明，即使說明書清楚記載了有關該化學產品的效果數據，證明了該化學產品能夠實現某種技術效果，其仍將是公開不充分的。
審查指南第二部分第十章3.1節有關化學產品確認和制備的規定即是這種內在邏輯關系的具體化要求，可以說，化學產品的確認和制備是“解決其技術問題”的最低層次要求，該要求是如此的基本和首要，以致于對業內人員而言是無需明言的。第13582號無效宣告決定雖未從形式上沒有明確該專利要解決的技術問題，但依照專利法第二十六條第三款的審查邏輯，應該是可自該決定的理由評述之中一目了然的。
同樣地，審查指南第二部分第十章3.1節中“應當記載與發明要解決的技術問題相關的化學、物理性能參數(如各種定性或者定量數據和譜圖等)，使要求保護的化合物能被清楚地確認”中所涉及的“發明要解決的技術問題”不能片面、機械地理解為與說明書記載的技術效果直接相關的“技術問題”，此處審查指南已字面明確對于數據和譜圖的要求的目的是“使要求保護的化合物能被清楚地確認”，因此，為了清楚表征化合物所需要的確認數據和譜圖均應當理解為與“發明要解決的技術問題”相關，而本案專利恰恰缺少能清楚表征產品中水含量的相關證明數據。
另外，在本案二審中，上訴人僅針對權利要求3（即保護包含3摩爾水的I型結晶）提起上訴。據前文所謂的審查的客體，判斷說明書是否充分公開時應只考察說明書中與權利要求保護的技術方案相關的內容，即，應依據圍繞包含3摩爾水的I型結晶結合說明書記載的相關內容進行審查。阿托伐他汀的結晶或者I型結晶與包含3摩爾水的I型結晶顯然是不同范疇的技術方案，在評價后者是否充分公開時卻考察前兩者要解決的技術問題有失妥當。
對于北京高院的上述判決，專利復審委員已向最高人民法院申訴，此案正在審理過程中。
國外情況
據不完全統計，本案專利在歐洲、日本和美國都有同族專利，且被授權。本案專利的歐洲同族專利EP848705B被Teva Pharmaceutical Industries Ltd.和LEK Pharmaceutical and Chemical Company兩個公司提出異議，最終于2009年2月25日因為公開不充分被撤銷了專利權。本案專利的日本同族專利JP3296564B2也在2012年2月15日被宣告無效（2010－800235號）。在美國本土，其美國同族專利US5969156A從1999年授權后紛爭不斷，直到2012年2月6日還有有關該專利的起訴，并且曾被Sandoz Inc.申請無效，但迄今尚未成功。
