熱休克蛋白90 (Hsp90)被確認為是抗腫瘤藥物的重要靶點，尋找新穎高效Hsp90抑制劑也成為當前靶向腫瘤治療藥物研究開發(fā)的前沿熱點。海洋真菌Phomopsis sp.A123來源的南強菌素(DAM，Deacetylmycoepoxydiene)是首次發(fā)現(xiàn)的一個擁有自主知識產權的新骨架抗腫瘤候選藥物，可與HSP90結合，抑制其ATPase活性，并通過HSP90介導Akt，Raf-1等客戶蛋白的降解，致使腫瘤細胞凋亡。DAM為環(huán)氧二烯類化合物，其化學結構與已知的Hsp90 抑制劑的結構明顯不同，是一個新型的HSP90抑制劑。廈門大學生命科學學院歷時4年多，在DAM的藥學、菌種選育及發(fā)酵制備、藥效學及毒理學等方面的研究已取得一些重要進展。

　　1、藥學：已完成DAM的化學結構確證及質量(理化性質、純度、溶出度、含量、穩(wěn)定性等)的初步研究。

　　2、菌種選育及發(fā)酵制備：已對野生菌株海洋真菌Phomopsis sp.A123(DAM發(fā)酵產量0.8mg/L左右)進行遺傳改造，從近5000株突變株中篩選獲得3株DAM產量在120mg/L以上的高產突變菌株;已基本建立DAM的發(fā)酵提取工藝， DAM小罐分批發(fā)酵最高產量可達120mg/L，提取收率達到70%以上，產品純度達到98%。

　　3、制劑：針對DAM溶解性差的問題，對DAM的制劑學進行了初步的研究，已基本建立了實驗室DAM納米混懸劑的制備工藝，并對制劑的粒徑、晶型、形態(tài)等理化性質進行了初步表征。

　　4、藥效：初步的研究結果顯示，DAM對11株人腫瘤細胞株的IC50范圍為1.7-12mg/ml，對MCF7(乳腺癌)的抑制活性最高， IC50為1.7mg/ml，對白血病細胞K562 及其耐藥細胞K562/A02也均有較強的抑制作用，IC50分別為 4.5mg/ml和4.6mg/ml。DAM對人乳腺癌MCF-7 、MDA-MB-231和胃癌BGC823細胞裸小鼠移植瘤的生長具有明顯的抑制作用，在給藥劑量為20 mg/Kg時，T/C%(相對腫瘤增殖率)分別為28 %、33%和16%。

　　5、毒性：初步的研究結果顯示，DAM的LD50為205.13 mg/Kg， MTD (最大耐受量)約為150mg/Kg。

　　6、作用靶點：初步的研究發(fā)現(xiàn)DAM可以競爭Hsp90 N-末端的ATP結合位點，抑制Hsp90的ATPase活性，并導致Akt，IKK等客戶蛋白的降解，是一個新型的HSP90抑制劑。

　　市場預測：

　　初步的細胞和動物實驗表明其具有顯著的體內外抗腫瘤活性，且毒性較小，成藥前景可期。

　　知識產權及獲獎情況：

　　該項目曾獲國家 “863”計劃項目的資助，目前還在進行臨床前研究。相關成果已申請國內發(fā)明專利4項

　　合作方式合作開發(fā)

　　聯(lián)系單位：廈門大學生命科學學院

　　聯(lián)系人：黃耀堅

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