成果名稱：抗糖尿病候選新藥TMPA

　　成果擁有單位：廈門大學(xué)

　　成果簡(jiǎn)介：

　　腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是當(dāng)今公認(rèn)的、最重要的抗糖尿病藥物作用靶點(diǎn)之一。我們最新的研究發(fā)現(xiàn)核孤兒受體TR3(Nur77)對(duì)LKB1/AMPK通路有重要的調(diào)節(jié)功能。在正常肝細(xì)胞中過表達(dá)TR3可以抑制AMPKa的磷酸化水平，而用siRNA抑制TR3的表達(dá)則導(dǎo)致AMPKa磷酸化水平的上升，且TR3對(duì)AMPKa蛋白表達(dá)則沒有影響，說明TR3參與調(diào)控AMPK的磷酸化。根據(jù)此發(fā)現(xiàn)，我們建立了一種新篩選模型，從化合物Csn-B衍生物中篩選到一個(gè)能夠通過TR3介導(dǎo)激活A(yù)MPK磷酸化而降低血糖的新結(jié)構(gòu)化合物TMPA。初步的藥效學(xué)研究表明，該化合物能顯著降低遺傳突變性糖尿病小鼠(db/db，II型糖尿病)的血糖水平，可以作為治療2型糖尿病的侯選藥物進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。1、TMPA的化學(xué)合成：已建立TMPA的化學(xué)合成工藝，該工藝具有反應(yīng)原料易得，中間體和成品易于提純，工藝簡(jiǎn)單，較易工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。2、藥效：初步的研究結(jié)果顯示，TMPA能顯著降低遺傳突變性糖尿病小鼠(db/db，II型糖尿病)的血糖水平，而對(duì)高血糖/TR3敲除的小鼠(即diabetic Nur77-/- db/db mice)的血糖水平?jīng)]有影響。3、作用機(jī)制：已基本完成藥效學(xué)作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)TMPA可通過結(jié)合TR3的配體結(jié)合區(qū)(LBD)抑制TR3與LKB1的相互作用，并導(dǎo)致LKB1釋放及從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿磷酸化AMPKa，從而激活A(yù)MPK，降低II型糖尿病小鼠的血糖水平。TMPA及其制備方法與應(yīng)用已申請(qǐng)發(fā)明專利(申請(qǐng)?zhí)枺?01010211446.0)。

　　合作方式：合作開發(fā)。

　　聯(lián)系方式：

　　聯(lián)系人：吳喬

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