作為一種廣泛存在的有機化合物，小分子硫醇一直以來被視為消除生命體有害物質的“清道夫”。如今，科學家發現，它們除了清除毒害的保護性功能，還具有“導演”抗生素精密合成的建設性功能。該發現改寫了人類對于小分子硫醇的傳統認識，有望帶來相關醫藥化學品生物制造技術的變革。
英國《自然》雜志1月14日在線發表了中科院上海有機化學研究所劉文團隊在林可霉素生物合成機制方面取得的突破。
據介紹，小分子硫醇是一類帶有巰基官能團的有機化合物，廣泛存在于動物、植物和微生物等幾乎所有生物體系中。長期以來，無論是在化學家還是在生物學家眼中，這些“硫醇兄弟”主要發揮著 “清道夫”的生理作用。
劉文團隊的發現突破了有關小分子硫醇生理作用的認知禁錮：即小分子硫醇不但可以充當廣為人知的“保護性”角色，而且可以前所未有地扮演 “建設性”的角色，用于指導和參與活性功能分子的體內組裝。
“作為位居碳、氫、氧、氮和磷之后的第六大元素，硫元素為生命所必需并廣泛存在于各種生物體系中，但對如何將其有效地引入活性功能分子的生化機制卻知之甚少。”劉文表示，小分子硫醇能清除破壞性極大的自由基，解毒各種內源性和外源性因素所產生的有害物質等，責任重大但又淡定低調，不可或缺而又默默無聞。
兩個小分子硫醇——麥角硫因和放線硫醇在林可鏈霉菌中的相互配合精確有序地“導演”了林可霉素的生物合成。林可霉素是一種含有硫元素的抗感染抗生素，已長達半個多世紀被廣泛用于對盤尼西林（青霉素）類抗生素敏感的細菌感染患者的臨床治療。
然而，如此重要的藥物，在此之前卻無人知道其是如何生產的。劉文的助手、副研究員趙群飛和博士生王敏把這對“硫醇兄弟”從幕后請到了臺前。
“麥角硫因介導了八碳糖單元的活化、轉移和修飾；而放線硫醇則與麥角硫因發生硫醇交換而成為硫元素的供體。前者淡名泊利，在成熟的林可霉素分子中完全隱身遁跡；后者以自我犧牲的方式，實現了林可霉素生物合成的鳳凰涅槃。”劉文解釋說。
研究團隊發現，小分子硫醇通過兩個罕見的S-糖苷化反應主導了林可霉素的生物合成進程，不但代表了麥角硫因參與生化反應的首個范例，而且提供了一種放線硫醇依賴的硫元素引入新模式。
作為一種高效廣譜的抗感染抗生素，林可霉素市場需求巨大。我國是世界上最大的林可霉素生產國，僅河南天方藥業股份有限公司的年產量即在1000噸以上。和其他大宗抗生素產品生產相似，國內林可霉素生產企業往往面臨發酵效價偏低、產品成分復雜等問題，采用傳統菌種改造的手段難以有效解決這些問題。
業內專家預期，對硫醇化學為核心的林可霉素生物合成機制的揭示，為針對性地遺傳改造林可霉素的工業生產菌種創造了條件，提供了在發酵過程中通過組分優化與產量提高實現降低生產成本和減輕環境污染的理論依據。同時，相關發現也為設計和創造新型人造“生命細胞”并在“細胞工廠”中實現含糖單元的新型生物基化學品的“生物制造”奠定了分子基礎。
“科學上的新理論、新發明的產生以及新工程技術的出現經常是由于在深度和廣度上的超越從而獲得突破，在學科的深度上下功夫、在交叉點上去探索，將使科學本身向著更深層次和更高水平發展。”中科院院士、上海有機所所長丁奎嶺說。小分子硫醇在生物體系中內在新功能方面的原始發現充分體現了合成化學與合成生物學學科交叉的優勢，這對于林可霉素等在內的相關醫藥化學品生物制造技術的變革將具有重要指導作用。
化學理念指導的抗生素生產菌種遺傳改造關鍵技術研究與應用是上海有機所“一三五”規劃中的3個重大突破之一。事實上，上海有機所正與河南天方藥業股份有限公司就林可霉素生產技術改造實施成果轉移轉化。“這再次說明沒有基礎研究的原始創新，就沒有真正的高技術。”丁奎嶺說。
