2014年回顧：新型SGLT2抑制劑類糖尿病藥物

　　更多證據(jù)已表明，SGLT2類藥物可以改善HbA1c，同時(shí)又可以幫助患者減肥及降低血壓，這些證據(jù)中包括一個(gè)對(duì)55項(xiàng)研究的薈萃分析，該分析在9月份從維也那舉行的歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)會(huì)議上進(jìn)行了報(bào)道。
　　
　　SGLT2抑制劑研發(fā)背景
　　
　　在回顧2014年SGLT2抑制劑進(jìn)展之前，先了解一些歷史背景。腎臟每天要濾過(guò)160-180mg葡萄糖，幾乎所有這些葡萄糖被重吸收后將重新回到血液循環(huán)中。SGLT2是參與這一過(guò)程的主要轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白。
　　
　　在《藥物設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和治療》發(fā)表的一篇2014年綜述中，德國(guó)DiabeteszentrumBadLauterberg的醫(yī)學(xué)博士Nauck指出，SGLT2抑制劑源于根皮苷，這是果樹(shù)根皮自然產(chǎn)生的一種葡萄糖苷。
　　
　　由于口服利用度較差及存在潛在全身性反應(yīng)，所以天然化合物不適合臨床開(kāi)發(fā)，Nauck如此寫道。但制藥公司繼續(xù)尋求不太可能被腸道破壞并有SGLT2選擇性的衍生物。O-葡萄糖苷的開(kāi)發(fā)被中止，如Sergliflozin和T-1095，但C-葡萄糖苷似乎有作用，從而導(dǎo)致了目前的SGLT2抑制劑家族。
　　
　　Nauck指出，SGLT2抑制劑僅能阻止30%-50%的葡萄糖濾過(guò)負(fù)荷，或每天濾過(guò)的大約180mg葡萄糖中的50-80mg。這是由于在SGLT2抑制劑被分解時(shí)SGLT1對(duì)葡萄糖的重吸收超時(shí)。這使得開(kāi)發(fā)可以抑制更大比例葡萄糖濾過(guò)并進(jìn)一步降低HbA1c水平的其它制劑成為可能。
　　
　　截至目前的數(shù)據(jù)
　　
　　在2014年歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)會(huì)議上，希臘塞薩洛尼基亞里士多德大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士Tsapas與同行更新了一項(xiàng)2013年薈萃分析，共對(duì)55項(xiàng)比較SGLT2抑制劑與安慰劑的研究進(jìn)行了分析。
　　
　　他們發(fā)現(xiàn)，這類藥物與安慰劑相比，提供了更好的降HbA1c、更大的體重減輕及更大程度的血壓降低效果。但這些收益似乎也是有代價(jià)的，包括增加的低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及眾所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。
　　
　　將這些最新制劑與二甲雙胍進(jìn)行對(duì)比的6項(xiàng)試驗(yàn)也顯示有類似的HbA1c降低，更大程度的體重減輕及更大限度的血壓降低，同時(shí)伴隨著更多的低血糖趨勢(shì)，但這一項(xiàng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不明顯。
　　
　　當(dāng)Tsapas與同行比較在美國(guó)獲批的這三款藥物時(shí)，卡格列凈提供了最好的HbA1c水平降低，他們報(bào)道稱。但在Nauck的綜述文章中，他指出這三款藥物之間尚未做過(guò)一對(duì)一的臨床試驗(yàn)。
　　
　　“目前，沒(méi)有證據(jù)表明一款SGLT2抑制劑比更一款SGLT2抑制劑更好，”Nauck寫道。“當(dāng)開(kāi)展一對(duì)一的對(duì)照研究時(shí)，單個(gè)SGLT2抑制劑之間的任何差異會(huì)得到證明，但目前沒(méi)有報(bào)道正在進(jìn)行這樣的研究。”
　　
　　復(fù)方藥物獲得批準(zhǔn)
　　
　　今年還上市了由SGLT2抑制劑與二甲雙胍組成的復(fù)方藥物。卡格列凈與二甲雙胍的復(fù)方藥物(Invokamet)于8月份獲FDA批準(zhǔn)，隨后達(dá)格列凈與二甲雙胍的復(fù)方藥物(Xigduo)于10月份獲得批準(zhǔn)。目前尚不清楚這些藥物的單獨(dú)使用或合并使用究竟哪種方案適合個(gè)體患者，但臨床醫(yī)師指出，這些藥物減輕體重的作用可能使它們更具優(yōu)勢(shì)。
　　
　　“SGLT2抑制劑的特性第一次使三藥復(fù)方成為可能，如二甲雙胍、DPP-4抑制劑和SGLT2抑制劑，這樣可以有預(yù)期的減肥凈效果及避免低血糖發(fā)作，”Nauck在綜述中寫道。“這種復(fù)方在歐洲可能特別有吸引力的，目前三藥口服復(fù)方降低糖藥在歐洲尚未流行，大概是由于復(fù)方中至少有一種成分引入了不受歡迎的副作用，如體重增加或低血糖。”
　　
　　SGLT2抑制劑單藥治療的地位
　　
　　SGLT2抑制劑被批準(zhǔn)作為單一療法使用，這表示該類藥物的單藥治療已得到驗(yàn)證。在五月份的美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)議上，楊森制藥醫(yī)學(xué)博士Canovatchel報(bào)告的試驗(yàn)結(jié)果稱，卡格列凈作為單一治療藥物用于疾病通過(guò)節(jié)食及鍛煉不能進(jìn)行控制的2型糖尿病患者有效。
　　
　　在一項(xiàng)3期研究中，使用卡格列凈兩種劑量中任何一種劑量的患者與使用安慰劑的患者相比，其HbA1c水平有明顯更大程度的降低，他們報(bào)道稱。
　　
　　加州拉荷亞史奎普斯紀(jì)念醫(yī)院的醫(yī)學(xué)博士Einhorn未參與這項(xiàng)研究，他在會(huì)議期間表示該研究結(jié)果非常有前景。“降低葡萄糖的量與我們現(xiàn)有任何單一口服制劑一樣好，”Einhorn于5月份稱。“當(dāng)你有一款藥物不引起低血糖、可以讓你減輕體重并易于口服使用時(shí)，那將是非常令人鼓舞的。”
　　
　　但北卡羅來(lái)納大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士Kirkman表示，它們可能更常作為二線藥物使用。“雖然FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥僅作為單藥治療，但我懷疑有更多的一線使用，”她如是稱。“我傾向于將它們添加到其它口服制劑或胰島素中使用。”
　　
　　在歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)記者招待會(huì)上，當(dāng)Tsapas與其它小組成員被問(wèn)及臨床醫(yī)師是否會(huì)支持SGLT2抑制劑作為二甲雙胍失敗后的主要輔助藥物時(shí)，他們強(qiáng)調(diào)，2型糖尿病的治療應(yīng)該高度個(gè)體化，選擇最好的藥物用于每一位特殊患者。
　　
　　副作用
　　
　　當(dāng)SGLT2抑制劑被評(píng)價(jià)批準(zhǔn)時(shí)，主要的擔(dān)憂是與泌尿生殖道感染相關(guān)的副作用。Tsapas的研究及其它研究顯示了這些癥狀的預(yù)期發(fā)生率，專家們表示，這些副作用尚不是這類藥物使用的主要并發(fā)癥。
　　
　　其他人則擔(dān)心體積損耗、低血壓及骨折，但尚未有研究發(fā)現(xiàn)這些并發(fā)癥的主要跡象，Nauck在其評(píng)論中寫道。雖然SGLT2抑制劑通過(guò)降低高血糖、體重及血壓對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有有利影響，但Nauck指出，血脂的變化已經(jīng)引起了一些擔(dān)憂，“有關(guān)主要心血管結(jié)局如中風(fēng)、心臟病發(fā)作及其它血管并發(fā)癥的信息目前比較有限。”
　　
　　有關(guān)心血管終點(diǎn)的幾項(xiàng)大型、長(zhǎng)期研究正在進(jìn)行中，未來(lái)2-6年會(huì)提供數(shù)據(jù)，Nauck補(bǔ)充稱。這些研究包括用于達(dá)格列凈的DECLARE-TIMI58研究（預(yù)期2019年結(jié)束），用于卡格列凈的CANVAS研究(2018)及EMPA-REGOUTCOME研究(2015)。
　　
　　SGLT2抑制劑抑制劑2014年紀(jì)實(shí)：
　　
　　11月份
　　
　　另一款在研的SGLT2抑制劑Remogliflozinetabonate似乎對(duì)糖尿病有效。
　　
　　10月份
　　
　　達(dá)格列凈與二甲雙胍的復(fù)方藥物XigduoXR獲得批準(zhǔn)。
　　
　　9月份
　　
　　SGLT2抑制劑顯示能很好地控制HbA1c，同時(shí)提供減輕體重、降低血壓額外收益。
　　
　　8月份
　　
　　勃林格殷格翰的Empagliflozin(Jardiance)獲得FDA批準(zhǔn)。
　　
　　FDA批準(zhǔn)強(qiáng)生糖尿病復(fù)方藥Invokamet（卡格列凈/二甲雙胍）。
　　
　　5月份
　　
　　Invokana單藥治療對(duì)控制2型糖尿病有良好前景。
　　
　　1月份
　　
　　SGLT2抑制劑可能增加內(nèi)生葡萄糖的產(chǎn)生。
　　
　　FDA批準(zhǔn)達(dá)格列凈